Uykunun yoğun rüya görülen evresine REM uykusu denir. REM “hızlı göz hareketi”nin (“Rapid Eye Movement”) İngilizce’deki kısaltılmasıdır ve uykunun bu evresinde gözler çok hızlı hareket eder. Bu evrede ayrıca bir yandan beyin kabuğu uyarılırken öte yandan çizgili kaslar neredeyse tamamen felç olur; bu sırada zihnimiz parlayıp sönen düşlerle dolar.
2015 yılında yayınlanan önemli bir çalışma, beyinde REM uykusunun beynin içinde medulla denilen bölgedeki sinirler tarafından nasıl tetiklendiğini ortaya koymuştu. Howard Hughes Tıp Enstitüsü araştırmacısı ve Kaliforniya Üniversitesinde moleküler ve hücresel biyoloji profesörü olan Yang Dan ve ekibi deneyde susturdukları beyin bölgesini şöyle anlatıyordu:
Medullanın [müdahale ettiğimiz] bölgesinin REM uykusu süresince yalnızca çizgili kasların felç olmasından sorumlu olduğu sanılıyordu. Bizler bu nöronların [sinir hücrelerinin], REM uykusu süresince gözlenen çizgili kas felcinden sorumlu olduğu kadar, beyin kabuğunun uyarılmasından ve beynin REM’de iken REM-dışı uyku evrelerine göre daha uyanık kalmasından da sorumlu olduğunu göstermiş olduk. Beyin sapı ve hipotalamusta yer alan farklı tipteki nöronların REM uykusunu etkilediği gösterilmiştir, bununla birlikte, REM uykusunun güçlü biçimde uyarılmasına bağlı olarak fareler (vakaların yüzde 94’ünde) medulladaki sinirsel aktiviteyi takiben saniyeler içerisinde REM uykusuna geçtiler. Biz [medullada] rüya görüp görmeyeceğimize karar veren görece küçük bir sinir ağı düğümünün var olduğunu düşünüyoruz.
Keşif önemliydi, çünkü farelerin REM uykusunu ve düşlerini kontrol edebilirsek, yani farelerin düş görmesini ya da görmemesini sağlayabilirsek, “bizim” neden ve nasıl düş gördüğümüzü anlamamız da mümkün olabilir.
Makalenin ilk yazarı doktora sonrası araştırmacı Franz Weber’se şunları eklemişti: “Bir çok psikiyatrik bozukluk, özellikle de duygudurum bozuklukları REM uykusundaki değişikliklerle birlikte gözlenir ve yaygın olarak kullanılan birçok ilaç da REM uykusunu etkiler, dolayısıyla REM uykusu zihinsel ve ruhsal sağlığın değerlendirilmesinde hassas bir ölçüt olarak kabul edilebilir. Biz de uykunun evreleri üzerine yapılan araştırmalar aracılığıyla Parkinson ve Alzheimer gibi uyku düzenini de etkileyen sinir hastalıkları konusunda yeni bilgiler edinmeyi umuyoruz.”
Uyuyan bir farenin medullasındaki sinir hücrelerinde yer alan optogenetik anahtar lazerle uyarıldığında ise hayvan non-REM uykusundan REM uykusuna geçiş yaptığı bulundu. Bu sinir hücrelerinin uzantıları hipotalamus gibi ilkel beynin bölgelerine erişerek beynin genelini de etkileyebiliyor. Medulla ve hipotalamus, beraber yüz milyonlarca yıl önce omurgalılarda evrilmiş çok eski beyin bölgeleri. (Hypothalamus: hipotalamus; Cortex: beyin kabuğu; laser: lazer; NREM Sleep: REM dışı uyku; REM Sleep: REM uykusu).
YEMEK YEMENİN VE DÜŞ GÖRMENİN ORTAK KÖKENİ
Araştırmacılar fareler uyanıkken söz konusu beyin hücrelerinin aktivasyonunun uyanıklık üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını ancak farelerin daha fazla yemek yemesine yol açtığını tespit ettiler.
Normal farelerde, sinir iletiminden sorumlu nörotransmitterlerden biri olan Gama amino bütirik asidi salgılayan GABAerjik nöron grubu, farelerin yemek yedikleri ve kendilerini tımar ettikleri (yalandıkları/temizlendikleri) sırada, yani farelerin hoşlandıkları iki meşgale sırasında aktiftir.
Dan, medulladaki GABAerjik nöronların, yine ilkel beynin bir başka bölgesi olan ponsta yer alan ve stres yanıtından sorumlu olan noraderenerjik nöronların tersine çalıştığından şüpheleniyor. Noraderenerjik nöronlar adrenalinin kuzeni sayılabilecek noradrenalini salgılayan sinir hücreleri. Başka çalışmalarda noraderenerjik nöronların yemek yeme ve kendi kendilerini tımar esnasında sustuğu, çalışırken aktive olduğu gösterilmişti. Anlaşılan o ki hoşça vakit geçirirken ya da keyif anlarında noradrenerjik nöronlar “susuyor” ve medulladaki GABAerjik nöronlar devreye giriyor.
GABAerjik nöronlar omuriliğin en tepesindeki medulladan çıkarak hipotalamus ve beyin sapı gibi bir çok beden fonksiyonunu etkileyen bölgelere ulaşırlar. Bilişsel süreçleri kontrol eden beyin kabuğuna nazaran evrimsel olarak daha eski (ya da ilkel) olan bu bölgeler, duyularımızdan ve doğuştan gelen davranışlarımızdan olduğu kadar solunum gibi irade dışı işlevlerden ve motor hareketlerden de sorumlular.
IŞIK KULLANARAK BEYNE NASIL MÜDAHALE EDİLDİ?
Dan, Weber ve arkadaşları medulladaki REM’le ilişkili GABAerjik nöronları incelemek üzere optogenetik yöntemini tercih ettiler.
Teknik, bir virüs aracılığıyla, seçilmiş sinir hücrelerine ışığa duyarlı bir iyon kanalının yerleştirilmesi esasına dayanıyor. Araştırmacılar bunun için genetiği değiştirilmiş bir özel fare soyu kullandılar.
Daha sonra farelerin beynine bir fiber optik kablo yerleştirildi. Beyne lazer ışığı verildiğinde, sadece hedef hücrelerin taşıdığı ışığa duyarlı iyon kanalı aktive oluyor, uyarılan spesifik hücreler faaliyete geçiyordu.
Ardından GABAerjik nöronlara bu kez baskılayıcı bir iyon pompası yerleştirildi ve nöronal aktivitenin yine lazer uyaran aracılığıyla susturulabilmesi sağlandı. Genetik olarak tasarlanmış bu fareler aracılığıyla medulladaki sinir hücrelerinin kısa süreli baskılanması ve uyarılmasının uyku ve uyanıklık davranışını nasıl etkilediği kaydedildi ve medulladaki sinirsel aktivite de haritalandırıldı.
Araştırmacılar aynı nöron kümesinin baskılanması için bu kez bir ilaç kullandılar ve REM süresinin ilaç yardımıyla da kısalabileceği anlaşıldı ancak ilacın etkisini göstermesi yarım saati bulduğu ve yavaş yavaş ortadan kalktığı için süre kısalmakla birlikte farenin REM uykusundan uyanması birden olmadığı gibi ayılmaları da (!) hayli uzun sürdü.
Araştırmacılar sinirsel iletimden sorumlu nörotransmitterlerden biri olan glutamatı salgılayan glutamerjik nöronlara da ışığa duyarlı iyon kanalları yerleştirdiler. Bu nöron demetinin uyarılmasıyla GABAerjik nöronal uyarının tam tersi sonuçlar elde edildi ve hayvanlar birden uyandılar.
Dan ve ekibi yalnızca REM uykusunu etkileyen sinir hücrelerini değil REM-dışı uykusuyu da etkileyen sinir hücrelerini araştırmaya devam ediyorlar.
YENİ REM ÇALIŞMALARI: CANAVARLAR VE HAFIZA
Memelilerde uyku vaktinin %50’sini kapsayan REM üzerine son yıl içinde de çok sayıda araştırma yayınlandı. Science dergisinde çıkan makalelerden biri, Avusturalya canavarı denilen bir sürüngen türünde de REM uykusu olduğunu gösterdi. Daha önce yalnızca memeli ve kuşlarda REM uykusu gösterilmişti. REM’in bir sürüngen türünde bulunması, en az 300 milyon yıl önceki bir ortak atadan beri varolduğuna işaret ediyor.
Peki REM uykunun sebebi ne? Ocak ayında Nature Neuroscience dergisinde Çinli bir ekibin yayınladığı çalışma da yine fare modeli kullanarak bu soruya yanıt aradı. Araştırmacılar yeni davranışlar öğrenen farelerin sinir hücreleri arasında kurulan bağlantıların (sinapsların), REM uyku sırasında kontrolden geçirildiğini, bir çoğunun elendiğini, bir kısmının da güçlendirildiğini gösterdi.
Weber ve arkadaşlarının kullandığı tipte optogenetik araçların yaygınlaşmasıyla REM uykusu, düşler ve hafıza arasındaki ilişkilerin daha da ayrıntılı tanınması mümkün olabilir.
İlgili makaleler: Weber vd., 2015, Nature, “Control of REM sleep by ventral medulla GABAergic neurons”, http://www.nature.com/nature/journal/v526/n7573/full/nature14979.html
Shein-Idelson vd., 2016, Science, “Slow waves, sharp waves, ripples, and REM in sleeping dragons”,http://science.sciencemag.org/content/352/6285/590.full
Li vd., 2017, Nature Neuroscience, “REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning”, http://www.nature.com/neuro/journal/v20/n3/full/nn.4479.html
OPTOGENETİK NEDİR?
Optogenetik: Genetiği değiştirilmiş hücrelerin ışıkla kontrol edilmesi esasına dayalı bir bilimsel araştırma yöntemidir. Opsin genlerinden üretilen ışığa duyarlı proteinlerin (bakteriyorodopsin, halorodopsin, kanalrodopsin) kullanılmasıyla hedef alınan canlı hücrelerin davranışları ışık uyaranları aracılığıyla kontrol edilir. Nöron gruplarının ne tür işlevlere sahip olduğunu anlamak üzere hücresel devrenin içine yerleşilir ve farklı hücreleri ışık uyaranları aracılığıyla devre dışı bırakmak ve ardından yeniden aktive etmek yöntemiyle nöron gruplarının işlevsellikleri araştırılır. Doğada ışık aracılığıyla aktifleşen moleküllerin sinir hücrelerine programlanması sayesinde nöron gruplarının davranış paternlerini anlamak da mümkün olabilmektedir.
Elektrofizyolojinin ya da diğer standart yöntemlerin yetersiz kaldığı durumlarda genetik, virüsler ve fiber optik teknoloji kullanılarak spesifik nöron grupları belli aralıklarla hassasiyet içinde uyarılır ya da susturulur. Işık uyaranlar lazerlere bağlı fiber optik implantlarla iletilebilmektedir. Bu yöntem alglerde ışıkla açılıp kapanabilen rodopsin kanalının keşfedilmesiyle 2002 yılından bu yana kullanılıyor. Bu tarihten sonra yöntem geliştirildi ve bu proteinin şeffaf, dolayısıyla ışığa duyarlı bir canlıya aktarılabilmesiyle o canlının (nematod C.elegans) hareketlerinin de ışıkla kontrol edilebilmesi sağlandı.
Daha verimli fotosentez yapabilmek için fototaksi gösteren (ışığa yönelen) ve zarında ışığı elektriğe çevirebilen bir iyon kanalı (kanal rodopsin) olduğu keşfedilen alglerin davranışı, mavi ışık hücreye isabet ettiği zaman zarda küçük bir delik (iyon kanalı) açarak yüklü parçacıkların (iyonların) hücrenin içine girmesini sağlamak biçiminde.
Kanal rodopsin protein olmasından dolayı organizmanın DNA’sında kodlanabiliyor, bu DNA incelenmek istenen sinir hücrelerine virüsler aracılığıyla yerleştirilebiliyor. Böylece bu sinir hücresi yine ışığa duyarlı protein üretebilir hale geliyor. Optogenetik yöntem aracılığıyla “sıradan” bir nöron ışıkla uyarılabilen bir nörona dönüşüyor. Benzer şekilde halorodopsin proteini de özgün sinir hücresi gruplarının aynı yöntemle baskılanmasını sağlıyor.
Kısacası bugün hücre tiplerine özgü, ışığa duyarlı, mikrobiyal iyon iletimi düzenleyici proteinler olan channelrhodopsin-2 (ChR2) ve halorhodopsin (NpHR) gibi moleküler nöronal aktivite araçları kullanılarak farklı nöron setlerinin aktivitesi kontrol edilebilmektedir.
Bu hücresel araçlar, genetik olarak kodlanabilmekte ve hedeflenen nöronal devrelerin uyarılması veya baskılanması amacıyla ilgili özgün hedef nöron topluluklarına aktarılabilmektedir.