İkilenen genler insan beynini nasıl şekillendirdi?

DNA'nın hata sonucu ikilenmesi ve bir genden iki kopya doğması, bazen hastalığa, bazense üstünlüğe sebep oluyor. Bu ay yayınlanan iki çalışma, insanın evriminde ikilenme sonucu doğan sakat bir genin, insan beyin gelişiminin nasıl önünü açtığını gösteriyor.

İnsan beyni yapı itibariyle şempanze beynine çok benzese de, şempanzeninkinin üç katı hacme sahip. Fosil kayıtlarına göre büyük beyinli insan ataları ilk defa 2 milyon yıl önce evrildi. Taş alet kullanımı da yine bu dönemde ortaya çıktı.

Beyinde bu değişimin insan genomundaki hangi evrimsel değişimler sayesinde gerçekleştiği, biyolojinin önemli sorularından biri. Hücre biyolojisi dergisi Cell'de bu ay yayınlanan iki makale, bulmacanın bir bölümünü daha çözmüş görünüyor.

Seattle'da genombilim çalışan Evan Eichler grubu ile Kaliforniya Scripps Enstitüsü'nde sinirbilim çalışan Franck Polleux laboratuvarları, farklı gözlemlerden yola çıkarak SRGAP2 adlı gende yaşanan kopyalanma hatalarının, insan beyin evriminde kritik bir rol oynadığını ortaya koydular.

Eichler grubu DNA dizilerinin ikilenmesini incelemekle ünlü. DNA'nın kopyalanması sırasında yaşanan hatalar (mutasyonlar) bir DNA bölgesinin genomda iki kopya halinde kaydedilmesine, yani ikilenmesine (duplikasyonuna) yol açabiliyor.

İnsana mahsus ikilenmelerin tarihçesi

İnsan ve diğer primatlarda bu tür hatalar sıkça yaşanıyor. Bunların bir kısmı zararlı olup genetik hastalığa yol açarken, bir kısmı zararsız, bir kısmı ise yararlı olabiliyor.

Yararlı ikilenmelere bir örnek nişasta sindiren genler. Japonlar gibi bol nişasta tüketen toplumlarda, Yakutlar gibi daha çok et tüketen toplumlara göre nişasta sindiren genler daha çok kopya halinde bulunuyor. Kopya sayısındaki bu artışın sebebi ikilenme ve ikilenmeyi takip eden pozitif doğal seçilim.

Eichler'in grubu, tüm insanlarda görülen ama şempanze ve maymunda görülmeyen ikilenme vakalarını incelediler. Bu genlerden birinin beyin gelişimiyle ilgili olduğu yakın zamanda gösterilmişti. SRGAP2 adlı bu genin silinmesi zeka geriliğine yol açıyordu.

Araştırmacılar bunun üzerine SRGAP2 geninin kopyalarını bulmaya odaklandılar. İnsan genomunun tamamlandığı daha 2000'lerin ilk yarısında ilan edildiği halde, ikilenmiş DNA dizilerini hizalamanın zorluklarından dolayı, bu bölgelerin haritası şimdiye kadar çıkarılamamıştı.

Araştırmanın başlıca zorluklarından biri şuydu. İnsan genomunda her genden bir anne bir de baba kökenli kopya bulunur. Bu kopyalar birbirlerinden biraz farklı olabilirler. Peki SRGAP2 geninin A ve B formlarının, anneden gelen SRGAP2A ve babadan gelen SRGAP2A olmadığını kesin olarak belirlemek nasıl mümkün olabilirdi? Bu sorunu aşmak için araştırmacılar, mol hidatiform adı verilen anormal bir gebelik ürününü kullandılar. Bu tür gebelikler, yumurtanın çekirdeği oluşmadığı ve tüm DNA babadan (spermden) geldiği durumlarda ortaya çıkar. Mol hidatiformun DNAsını dizileyen ekip, bu genomda SRGAP2A'nın dört farklı kopyası olduğunu gösterebildi.

Bir gen ikilendikten sonra, kopyalar zaman içinde mutasyonlar biriktirir ve birbirinden farklılaşır. Ancak SRGAP2 geni yakın zamanda (şempanzeyle ayrıştıktan sonra) ikilendiği için kopyaları birbirlerine çok benziyordu ve şimdiye kadar insanda tam olarak kaç kopya olduğu, bunların genomun hangi bölgesinde olduğunu belirlenememişti.

Ekip, yoğun uğraşı sonucu (sol kutu) genin insanda dört kopya olduğunu tespit etti. Aynı gen şempanzede, maymunda ve farede ise tek kopya. Yani insanla şempanzenin 6 milyon yıl önceki ortak atalarından beri, gen insanda birden fazla defa ikilenmiş.

Genlerin ne zaman ikilendiklerinin tarihlendirilmesinde mutasyon sayımı kullanılır. Zararsız mutasyonlar aşağı yukarı sabit hızda biriktiklerinden ve bu hız kabaca bilindiğinden, mutasyon sayısından iki gen kopyasının ne zaman ayrıştıklarını kestirmek mümkündür.

Eichler ekibi bu ikilenmelerin tarihçesini de belirledi (sağ kutu). Birinci kromozomda bulunan asli SRGAP2 geni (SRGAP2A) yaklaşık 3 milyon yıl önce, aynı kromozomlarda yakınlarda bir yere kopyalanmış ve B formu, SRGAP2B doğmuştu. Bu kopya da 2 milyon yıl önce tekrar ikilenerek SRGAP2C kopyasını oluşturmuş, daha yakın zamanda da SRGAP2D kopyası doğmuştu.

Araştırmacılar hem bu genlerin etkinliklerini, hem de insanlar arasında ne kadar farklılık gösterdiklerini incelemek suretiyle, B ve D kopyalarının (SRGAP2B ve SRGAP2D) şu anda insan için işlevsiz olduğunu buldular. Yani bu iki kopya ölmüştü. Silinseler de, ikilenseler de, hastalık yaratmıyorlardı.

Öte yandan araştırmacılar, C kopyasının (SRGAP2C) tüm insanlarda tek kopya halinde bulunduğunu keşfettiler. Bu genin tür içinde çeşitlilik göstermemesi, genin tür için zaruri olduğunun evrimsel işareti. Yazarlar, bilinen 20 küsur 'insana mahsus ikilenme' vakası arasında bu kadar az çeşitlilik gösteren hiçbir gen olmadığını belirtiyorlar.

İlginç olan, SRGAP2C'nin orijinal SRGAP2A'nın yarım bir kopyası olmasıydı. Yani tüm gen değil, yalnızca yarısı ikilenmişti.

Sakat gen beyin gelişiminin nasıl önünü açtı?

Yarım bir genin beyin gelişimini nasıl etkileyebileceğini ise sinirbilimci grubun makalesi ortaya koydu. Araştırmacılar, SRGAP2C proteinin SRGAP2A proteinine bağlanıp, berikinin çalışmasını yavaşlatacağını tahmin ettiler. Bir nevi, ayağı aksak bir dansçının, eşinin dansını yavaşlatması gibi.

Gen susturulması, seçilmiş bir genden mRNA ya da protein üretiminin engellenmesidir. Böylece genin etkinliği azaltılır ya da yokedilir, bunun hücrede ya da organizmada nasıl sonuçlar doğurduğu incelenir. Bir genin işlevini öğrenmenin en sık kullanılan yollarından biri budur.

Araştırmacılar, SRGAP2A'nın beyin gelişimi sırasında sinirlerin görev yerlerine göçünü etkilediğini daha önce göstermişlerdi. Bu çalışmada da SRGAP2A'nın yeni bir işlevini buldular. SRGAP2A, sinirlerin aralarında haberleşmek için oluşturdukları çıkıntıların biçimini ve sayısını kontrol ediyordu. Ekip, SRGAP2A genini farelerde susturduğunda (sol kutu), çıkıntıların uzadığını ve sayısının arttığı keşfetti.

Ekip bunun üzerine insana mahsus SRGAP2C genini fareye ekledi. Bu deney, SRGAP2C'nın gerçekten de SRGAP2A'nın etkisini yavaşlattığını, SRGAP2C eklenmiş fare beyninde çıkıntıların sayısının arttığını gösterdi. Bu çıkıntılar sayısı insan beyninde şempanzeden daha fazla. Bu farkın insan beyninin bilgi işleme kapasitesini artırmış olabileceğini düşünülüyor.

Ayrıca makaleye göre SRGAP2C, sinir hücrelerinin göçünü uzatıyor olabilir. Bu da insan beyninin büyük hacmi ve özellikle de kabuk (korteks) bölgesinin kalınlaşmasına katkıda bulunmuş olabilir.

Eğer SRGAP2A, beyin gelişimi sürecini kısıtlayan dansçı bir gardiyana benzetilirse, ayağı aksak yeni gardiyan SRGAP2C'nin doğması ve SRGAP2A'ya eşlik ederek onu yavaşlatması, insanda beyin gelişiminin de önünü açmış oluyor.

Farklı türde verileri bir araya getiren ve son model moleküler biyoloji teknikleri kullanan bu iki çalışma, SRGAP2C'nin insan beyin evriminde önemli rol oynamış olabileceğini ortaya koyuyor. Özellikle de SRGAP2C kopyasının iki milyon yıl önce, taş alet kullanımının ilk ortaya çıktığı dönemde doğmuş olması, bu genin insana mahsus kimi davranışların temeli olabileceğini ima ediyor.

Öte yandan iki makalenin de yazarları, SRGAP2C'nin insan beyin evriminde rol oynamış tek gen olmadığını ifade ediyorlar. Bu tür çalışmaların artmasıyla, insanı şempanze ve diğer insan harici primatlardan ayıran özelliklerin genetik kökenleri yavaş yavaş ortaya çıkıyor.

Araştırmacılar, bu tür çalışmalarla insan beyin gelişiminin ayrıntılarının da açığa çıkarıldığına, böylece insanda genetik kökenli sinir hastalıklarının kökeninin daha iyi anlaşıldığına dikkat çekiyorlar.

Makalelerin açık erişime kapalı olması ve bir Elsevier dergisinde yayınlanması ise üzücü bir ayrıntı.

(soL-Bilim)